Viral Superantigens

A. Dürdal US

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı (E), Ankara.

Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Medical Microbiology (Ret), Ankara, Turkey.

* 1. Ulusal Viroloji Günleri ve Kursu (25-28 Şubat 2016, Ankara) kongresinde konferans olarak sunulmuştur.

Tam metin için tıklayınız

Süperantijenler, çeşitli mikroorganizmalar tarafından üretilen ve T hücrelerini olağandışı yolla, poliklonal olarak, güçlü ve hızlı bir şekilde aktive eden mikrobiyal proteinlerdir. Bir süperantijen (SAg)'in T hücrelerini uyarması, T hücre reseptörü (TCR)'nün belirli bir değişken-beta (Vβ) bölgesi ile antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki MHC sınıf II molekülüne, işlenmeye gerek duymaksızın, dışarıdan köprü oluşturarak, özgül olmayan şekilde bağlanmasıyla olur. SAg'ler; 1) ekzojen (mikroorganizmalar tarafından salgılanan çözünür protein ve ekzotoksinler), 2) endojen (hücre genomuna entegre olmuş viruslar tarafından kodlanan transmembran proteinler) ve 3) B hücre SAg'leri (predominant olarak B hücrelerini uyaran proteinler) olmak üzere üç grupta sınıflandırılır. En iyi tanımlanan ve üzerinde en çok çalışılan SAg'ler, stafilokokal ve streptokokal ekzotoksinlerdir; ancak diğer birçok mikroorganizmanın da SAg aktivitesine sahip olduğu bilinmektedir. İnsanda ciddi enfeksiyonlara yol açan çeşitli virusların varlığına rağmen, patogenezinde, SAg özelliği gösteren proteinlerin tanımlandığı virus sayısı ise görece olarak azdır. Bugüne dek SAg kodladığı belirlenen viruslar; fare meme tümörü virusu (MMTV) (Marrack ve ark., 1991), kuduz virusu (Lafon ve ark., 1992), Epstein-Barr virusu (EBV) (Sutkowski ve ark., 1996), insan endojen retrovirusu (human endogenous retrovirus; HERV) (Conrad ve ark., 1997), insan immün yetmezlik virusu (HIV) (Posnett ve ark., 1995; Torres ve ark., 1996; Townsley-Fuchs ve ark., 1997) ve Ebola virus (Leroy ve ark., 2011) olarak sıralanabilir. SAg aktivitesine sahip olduğu ilk tanımlanan virus MMTV'dir. B tipi polimorfik bir retrovirus olan MMTV'nin, ekzojen (süt ile bulaşan replikatif form) ve endojen (kalıtsal geçiş gösteren proviral form) olmak üzere iki formu vardır ve her ikisi de SAg kodlamaktadır. Ekzojen MMTV'nin SAg'si, T hücrelerinin masif aktivasyonuna yol açarak, virusun bağırsaklardan meme dokusuna geçişini, dolayısıyla da yayılımını sağlar. Diğer taraftan endojen SAg'lerin ekspresyonu, fötal dönemde timusta öz-toleransı indükleyerek, reaktif T hücrelerinin (Vβ6-9 TCR taşıyan) delesyonuna yol açar ve böylece konağı, ilerideki ekzojen MMTV enfeksiyonundan korur. Kuduz virusunun kodladığı SAg, nükleokapsid yapısında bulunan N proteinidir ve TCR Vβ8 taşıyan T hücrelerini uyarmaktadır. Sonuçta oluşan poliklonal T hücre aktivasyonu, özgül immün yanıtın kapatılmasına, virusun ilk enfeksiyon bölgesinden (kas dokusu) sinir uçlarına geçişinin kolaylaşmasına ve immünopatogenezin artışına yol açar. TCR Vβ13 taşıyan T hücrelerini aktive eden EBV ile ilişkili SAg'nin ise, virusun kendisi tarafından değil, EBV latent membran proteinleri tarafından transaktive edilen, HERV-K18'in env geni tarafından kodlandığı gösterilmiştir (Sutkowski ve ark., 2001). EBV'nin indüklediği SAg üretiminin, virusun bellek B hücrelerinde latent olarak kalmasında ve ayrıca otoimmün hastalıklar ve onkogenez mekanizmalarında rol oynadığı ifade edilmektedir. HIV'in SAg'leri olarak tanımlanan proteinler ise Nef ve gp120'dir. Enfeksiyonun erken döneminde, dinlenme halindeki CD4+T hücrelerindeki (seçici olarak Vβ12+, Vβ5.3+, Vβ18+ TCR taşıyanlar) masif aktivasyonunun; ileri dönemlerde de, klonal delesyon, anerji ve enfekte olmayan T hücrelerindeki apoptozun, diğer mekanizmaların yanı sıra, Nef'in SAg özelliğinden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Buna karşın Nef'in SAg gibi davranmadığını ileri süren çalışmalar da vardır (Lapatschek ve ark., 2001). HIV'in gp120 proteini ise bir B hücre SAg olup, VH3 eksprese eden B hücre reseptörlerine bağlanarak poliklonal B hücre aktivasyonuna yol açar. Ayrıca gp120, yüzeyinde IgE taşıyan bazofil ve mast hücrelerini de aktive ederek yüksek düzeyde proinflamatuar mediyatör salınımına, dolayısıyla da alerjik reaksiyonlar ve doku hasarının artmasına neden olur. Son yıllarda yapılan bir çalışmada da, Zaire Ebola virusu ile enfekte kişilerde, klinik sonuç ne olursa olsun (ölüm ya da iyileşme), Vβ12, Vβ13 ve Vβ17 TCR taşıyan T hücre popülasyonlarının yok olduğu (anerji veya delesyon) gösterilmiş, bu bulguların da bir SAg varlığını işaret ettiği belirtilmiştir. Bu derleme yazıda, SAg'lerin genel özelliklerinden kısaca bahsedilerek, viruslar tarafından kodlanan SAg'ler ve hastalıklardaki rolleri tartışılmaktadır.

Anahtar sözcükler: Virus; süperantijen; T hücre aktivasyonu; TCR V-beta; endojen retroviruslar.

Comments: (0)