Subakut sklerozan panansefalit (SSPE)
Sevim Şahin, Serap Uysal

Türk Ped Arş 2008; 43: 72-9

Subakut sklerozan panansefalit (SSPE), nörodejeneratif bir hastalıktır. Kızamık virüsünün beyinde oluşturduğu süregen enfeksiyon ile belirgindir. Virüsün süregenliğinin ve reaktivasyonunun mekanizmaları bilinmemektedir. Hastalarda, genellikle davranış değişiklikleri, miyoklonus, demans, görme bozukluğu, piramidal ve ekstrapiramidal bulgular vardır. Hastalığın henüz etkili ve kesin bir tedavisi yoktur. Gelişmiş ülkelerde sıklığında azalma olmakla birlikte, gelişmekte olan ülkelerde sık görülmektedir. Kızamığa karşı etkin aşılama, bu hastalık için şu andaki tek çözümdür. Bu yazıda SSPE ile ilgili kapsamlı bilgi verilmesi amaçlandı.

Kızamık virüsü, genotip özellikleri ve SSPE patojenezi
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), yılda 45 milyon kızamık olgusu ile birlikte, yaklaşık 80 000 ölüm meydana geldiğini tahmin etmektedir. Kızamık virüsü enfeksiyonu, normalde virüse özgül immün yanıt ile kendini sınırlar ve hayat boyu süren immünite sağlar. Nadiren MSS ile ilişkili komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Bunlar enfeksiyonun hemen sonrasında ortaya çıkan enfeksiyon sonrası kızamık ansefaliti, akut hastalıktan aylar ya da yıllar sonra olan kızamık enklüzyon cisimciği ansefaliti (akut ilerleyici enfeksiyöz ansefalit) ve SSPE’dir. Enfeksiyon sonrası akut hastalık, otoimmün reaksiyon ile açıklanırken; akut ilerleyici hastalık, hücresel bağışıklığın zayıf olduğu durumlarda virüsün doğrudan etkisi ile ortaya çıkmaktadır. Subakut sklerozan panansefalit ise beyin hücrelerinin süregen kızamık enfeksiyonu ile oluşur.
Merkezi sinir sisteminde süregen virüs enfeksiyonunun ortaya çıkması için hazırlayıcı etmenler şunlar olabilir:
1- Nöroektodermal hücrelerin kendine özgü metabolik özellikleri nedeniyle, virüs çoğalımının yaygın ya da bazı bölgelerde sınırlı olması,
2- Geniş bir alandaki hücresel bağlantılar yoluyla, enfeksiyonun MSS’de geniş alanlara yayılabilmesi,
3- Kan-beyin engeli nedeniyle, immün savunma mekanizmalarının beyine ulaşmasının sınırlı olması.
Subakut sklerozan panansefalit ve enklüzyon cisimciği ansefalitinin; mutasyonlar sonucu bozulmuş olan virüsle ilişkili olduğu, 1980 ve 1990’larda bildirilmiştir. Mutasyonlar sonucu, virüsü oluşturan proteinlerden herhangi birinde değişiklik olabilir. Bu proteinler iki grup oluşturur:
1- Zarf proteinleri: Bunlar matriks (M), füzyon (F) ve hemaglütinin (H) proteinleridir. Zarla ilişkilidir. Bunlardan M proteini, en içte yer alması ve glikozillenmemiş olması nedeniyle diğerlerinden farklılık gösterir.
2- Nükleokapsid proteinleri: Nükleoprotein (N), fosfoprotein (P), büyük (‘large’ L) protein. Bu yapısal proteinler, virüsün RNA’sı ile bir yapı oluşturur. Bu oluşum beyindeki aksonal geçişi, hücresel yayılımı açıklayabilir, ancak bozulmuş virüsün MSS’de, hücreler arasında yayılımının nasıl olduğunu açıklayacak yeterli veri yoktur.
Mutasyonlar, özellikle F ve M proteinlerini etkilemektedir. Subakut sklerozan panansefalit’de kızamık virüsü antijenlerine karşı olan hiperimmün yanıt, M proteini dışındaki proteinlere yöneliktir. Mutasyonların, M proteini üzerine etkisi, M proteininin dayanıksız hale gelerek yıkımını artırması veya farklı mutasyonların oluşumuna yol açarak etki göstermesi olabilir.
Subakut sklerozan panansefalit’li hastaların beyinlerinde saptanan virüsle ilgili sekans çalışmaları, bu virüslerin, bulguların ortaya çıktığı değil, kızamık hastalığının geçirildiği dönemdeki viral özellikleri gösterdiğini belirlemiştir. Aşı genotipi olan genotip A, hiçbir SSPE hastasında saptanmamıştır.
Daha önceki çalışmalara dayanarak, SSPE’deki virüsün MSS’ye, doğrudan endotelyal hücrelerin enfeksiyonu ile ya da enfekte lökositlerin içinde taşındığı, bunu nöron ve oligodendrositlerin enfeksiyonunun izlediği düşünülmektedir. İnvitro olarak fareler ve insanlarda nöronların enfeksiyonu sonrası virüs yayılımı, transnöronal yolla olmaktadır. Kızamık virüsünün nörovirülans etkisi farelerde virüs-almaç (reseptör) ilişkisiyledir. İnsanlarda, bilinen almaçlar dışında, henüz bilmediğimiz farklı almaçlar bulunabileceği düşünülmektedir. İnsanlarda kızamık virüsünün hücreye bağlanması ve hücre içine girmesine aracılık ederek viral büyümeyi sağlayan iki önemli almaç; CD46 (membran kofaktör protein) ve CD150 (diğer ismiyle SLAM: ’signaling lymphocyte activation molecule’)’dir. CD46, hücreyi kompleman yıkımından korumada bir role sahiptir ve bazı aşı suşları için de hücresel almaçtır. Bu suşlarla enfekte olan hücrelerde, hücre yüzeyindeki CD46 almaçları yeniden düzenlenerek, sayısında azalma olur (ancak vahşi virüs ile enfeksiyonda bu olmaz) ve hücre kompleman yıkımına duyarlı hale gelir. Çoğu vahşi virüs CD46 yerine SLAM molekülünü kullanır. Nöral hücrelerde SLAM saptanmaması ve CD46 molekülünün ancak sporadik olarak bulunması nedeniyle, virüsün nöral hücrelere girerek, MSS’de yayılımının mekanizması açık değildir.
Subakut sklerozan panansefalit hastalarının beyin kesitlerinde, lezyondan uzak ve kızamık virüsü içermeyen bölgelerde CD46 dağılımı normal beyindeki gibi saptanmakla birlikte, lezyonal ve kızamık virüsü ile enfekte bölgelerde CD46 almacı saptanamamıştır. Normal beyin dokusunda SLAM saptanmazken, SSPE‘de sadece enflamatuar bölgelerdeki lökositlerde rastlanmış, kızamık virüsü ile enfekte hiçbir hücre grubunda SLAM bulunmamıştır. Bazı vahşi virüs tipleri için CD46’nın bir almaç işlevi görebileceği, ancak CD46’yı kullanamayan virüs zincirleri için farklı bir almacın varlığının kızamık enfeksiyonu patojenezini açıklayabileceği belirtilmiştir. Kızamık virüsünün hücre içine girişini izleyerek, bazı bilmediğimiz hücre yüzey moleküllerinin kızamık virüsü glikoprotein kompleksi ile etkileşimi sonrasında sinyal gönderen moleküller şekline dönerek, hücrenin yaşaması, çoğalması ve özgül işlevlerini sürdürmesini için düzenleyici rol oynadığı düşünülebilir.
Subakut sklerozan panansefalit’li hastaların BOS’unda, beyin atrofisi ile uyumlu şekilde anti-CD9 (tetraspanin ailesinin bir üyesi) antikor miktarı yüksek saptanmış ve bazı diğer nörolojik hastalıklarda da yüksek olduğu gözlenmekle birlikte, en belirgin artışın SSPE’de olduğu bildirilmiştir.
İşlevsel olan hücresel immünite ve yüksek miktarda antiviral antikor varlığına rağmen, SSPE hastalarında MSS enfeksiyonunun immünolojik olarak kontrol altına alınamadığı söylenebilir.
Subakut sklerozan panansefalit hastalarında lenfosit alt grupları, hücre içi TNF-alfa ve kanda interlökin-4 (IL-4) düzeylerinin değerlendirildiği bir çalışmada, hastaların CD8+ oranı, aynı yaştaki kontrol grubuna göre yüksek bulunmuş, hızlı ilerleyen klinik seyir ile CD4+ oranında artış arasında ilişki saptanmıştır (22). Lenfosit alt gruplarındaki değişikliğin, eğer hastalık patojeneziyle ilişkisi yoksa, SSPE‘deki gelişen klinik tabloda rolü olabileceği belirtilmiştir.
Aysun ve ark.’ları tarafından 1984 yılında, SSPE hastalarında ve kızamık enfeksiyonu ilk haftalarında PPD’ye hücre aracılıklı immün yanıtta bozulma gözlenmiş; Griffin ve Ward tarafından 1993’te, invivo ve invitro olarak kızamık enfeksiyonu sırasında ve sonrasında sitokin yanıtında tip 2 polarizasyon saptanmıştır. Subakut sklerozan panansefalit hastalarında MBP (‘myelin basic protein’)’le interlökin-12 (IL-12) üretiminde ve invitro çalışmada kızamık aşısı virüsüne IL12 salınım yanıtında kontrollere göre azalma saptanmıştır. Karp’ın (26) 1996’daki çalışmasına göre, monositlerin kızamık virüsü ile enfeksiyonu, CD46 üzerinden IL12 artışı ile baskılandığından, bu saptama anlamlı görünmektedir. PPD’ye yanıt olarak IFN-g, IL12, IL10 üretiminde bozulma olduğu gibi, çoğalma yanıtı da SSPE hastalarında bozulmuştur. Bu da SSPE’de bozulmuş Th 1 yanıtına işaret etmektedir.
Bir başka çalışmada ise, CD4 T hücrelerinin Th (yardımcı T lenfosit) fenotipine dönüşümünü uyaran IL-12 düzeyi, SSPE hastalarının BOS ve serumunda yüksek bulunmuştur. Ancak yapılan ölçümlerde IL-12’nin p70 subünitinde fark bulunmamış, artışın nedeninin p40 subüniti olabileceği, bunun da Th 1 hücresel bağışıklık için uyarıcı olmaması nedeniyle anlamlı olamayacağı belirtilmiştir. Subakut sklerozan panansefalit hastalarında yüksek bulunan ve bir kemokin olan CXCL 10’un da T hücre işlevinde etkisi yoktur.
Hücre hasar ve yıkımının önemli aracısı olan interlökin-1b ve önemli bir anti-enflamatuar sitokin olan IL-1 almacı antagonist düzeyleri, SSPE’li hastaların BOS’unda değerlendirilmiş, yükselme saptanmamıştır. Değerlendirilen tedavi yöntemleri arasında, sadece ventrikül içi interferon-a ile IL-1 almacı antagonist düzeyinin etkilendiği görülmüştür.
Kronik MSS enfeksiyonlarında BOS’ta saptanan artmış IgG ve oligoklonal bantlar, bu enfeksiyöz etkene karşı oluşan antikorlardan meydana gelmektedir. Subakut sklerozan panansefalit hastalarının BOS’unda da, bu şekilde oligoklonal patern izlenmektedir. Subakut sklerozan panansefalit’li bir hastanın beyninden CD38+ plazma hücreleri elde edilerek, ‘tek hücre RT-PCR’ yöntemiyle her hücre tarafından üretilen IgG hafif ve ağır zincirleri saptanmış, fazla üretilen IgG’lere dayanarak üretilen işlevsel rekombinan antikorların özellikleri belirlenmiş; elde edilen sekiz rekombinan antikordan beşinin, kızamık virüsünü tanıdığı saptanmıştır. Bu yöntemin, etiolojisi bilinmeyen MSS enflamatuar hastalıklarında, hastalıkla ilişkili antijenleri tanımada faydası olabileceği belirtilmiştir.
Subakut sklerozan panansefalit hastalarının BOS’larında yapılan viral serolojik incelemelerde, CMV DNA ve HSV tip1 IgG, kontrollere göre yüksek bulunmuştur. Bu durum, bazı virüslerin MSS’ye girişi ve yerel antikor sentezinin enflamasyon ile hızlanabileceğini gösterebilir.
Anjiyotensin II’nin, proenflamatuar etkisi ile, SSPE gelişiminde katkısı olabileceği düşünülerek ‘angiotensin-converting ‘enzim (ACE) gen polimorfizminin araştırıldığı bir çalışmada; DD genotipinin SSPE hastalarında anlamlı oranda daha sık bulunduğu belirtilmiştir.
Yirmibir SSPE hastasının değerlendirildiği bir çalışmada ise serum retinol düzeyleri kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük bulunmuştur.

Comments: (0)